焦宁（右二）于引导学生做试验。受访者供图

开学前夜，记者见到了北京年夜学医学部副主任、药学院传授焦宁。他一下飞机就拎着行李箱直奔办公室接管采访，为本身晚到10分钟连说抱愧。

一聊起化学，这位礼让暖和的学者眼中便会闪出别样的光线。那是多年沉浸于份子世界的人材会有的专注与热情。从碳-氢键的断裂到苯环的开合，他于看似“不成能”的范畴里一次次叩开年夜门。

他是怎样走上化学研究之路的？前不久，焦宁及记者聊了聊他的化学世界。

博士后阶段改变科研标的目的

焦宁选择化学，理由简朴：高考化学考患上不错。

那是20世纪90年月，风行“学好数理化，走遍全国都不怕”。彼时，十几岁的焦宁其实不清晰化学到底能干甚么。不外，有件事他想患上很清晰：既然要学，就患上学好。

没想到，焦宁越学越喜欢，尤其是有机合成化学。于他看来，这门学科有创造新物资的“魔力”。“抗生素、靶向药物、塑料等人类主要发现，都离不开合成化学。”他说。

从山东年夜学得到本科学位后，焦宁进入中国科学院上海有机化学研究所，师从中国科学院院士麻生明。

“麻教员春联烯化学的热爱，及数十年如一日深耕科研的精力，激励我啃下范畴内的‘硬骨头’：份子骨架润色、重构中惰性碳-氢键及碳-碳键转化。”焦宁说。

2004年，焦宁赴德国开展博士后研究。焦宁接到一个课题：把金属接入卵白，让卵白孕育发生催化功效。

此前，已经有好几位开展博士后研究的科研职员于这个课题上折戟沉沙。

对于焦宁而言，要完成这个课题，象征着他要从认识的有机合成化学，转向生疏的化学生物学，挑战巨年夜。化学生物学相干试验操作，他此前从未接触过。博士后的前半年，他坦言“很是疾苦”。

课题难度极年夜，急在产出结果的焦宁满心焦灼。焦宁的博士后导师雷茨传授快慰他，课题颇有挑战，不着急，逐步来。

博士后第一年快扫尾时，焦宁依旧没有取患上本色性进展。他决议转换研究思绪：先不寻求金属与卵白的共价联合，而是借助份子间的作使劲，将金属“固定”于卵白特定位点，验证是否可行。

有一天，他灵光一闪，想到一种含铜的蓝色颜料——酞菁铜。这种化合物布局不变、价格低廉，且合用在水相系统。焦宁测验考试将酞菁铜“装”进血清白卵白，借助份子空间布局及份子间作使劲把铜固定于特定位点，孕育发生近似共价联合的催化效果，开端实现了构建人工金属酶的假想。

此次履历让他意想到，当一条路走欠亨时，换一个思绪，也许就能打开场合排场。

挑战范畴内公认的难题

2007年1月，焦宁入职北京年夜学药学院，研究标的目的是份子骨架润色与重构。

假如把一个份子比作一栋屋子，那末碳-氢键及碳-碳键就是屋子的“钢筋”及“承重墙”。焦宁试图成长精准撤除“承重墙”的新要领，从头计划内部布局，让一栋“旧屋子”于连结主体稳定的环境下，拥有新功效，酿成一栋“新居子”。

然而，拆“承重墙”不容易，想要精准拆某一壁“承重墙”更是范畴内公认的难题。

面临重重挑战，焦宁立异性提出“熵增重构”“氮化反映”新计谋，成长氮化、氧化、卤化反映，按部就班解决惰性键断裂难题：先打断碳-碳单键，再打断碳-碳双键，然后是碳-碳三键。

于此历程中，焦宁领导团队斥地了用简朴化工原料直接制备苯胺及环己酮的新路径，改良了经典施密特（Schmidt）反映，成长了含碳-碳双键的自然产品及药物份子的氮化重构新反映，研发了制备腈类和氮杂环化合物的新要领，显著拓展了烃类份子于有机合成中的运用规模……焦宁团队的部门事情被美国《化学与工程新闻》（C ENews）评价为“实现了不成能的反映”。

本年，焦宁作为第一完成人的项目“份子骨架润色与重构要领立异和运用”得到国度天然科学奖二等奖。

一点点堆集经验，就像一步步爬山。焦宁没有停于半山腰，而是向范畴内公认的岑岭倡议打击：打开苯环。

打开苯环能最年夜限度转变份子骨架，有望创造更多新物资。不外，苯环以布局异样不变著称，打开它并构建有效的含氮化合物是有机化学范畴公认的庞大科学难题之一。

于前期研究经验的指引下，焦宁领导团队颠末重复实验，终极以铜催化剂、叠氮化钠为氮源，实现了苯环开环氮化反映。国际偕行于《天然》杂志评述这一结果：“为化学合成及功效份子发明提供了新的东西”。

然而，焦宁其实不满意在此。理由是叠氮化钠不相宜年夜量利用、铜催化剂用量也比力年夜。为了让这个反映获得广泛运用，他们继承优化，连续摸索。

2026年，焦宁团队发表苯环开环的最新进展：用苯酚类份子为原料、廉价的亚硝酸酯为氮源，于40摄氏度的暖和前提下，选择性地打开苯环，不仅获得含腈基的酯、酰胺、羧酸等化合物，并且可以调控产品类型。

焦宁团队还有及北京化工年夜学互助，将苯环开环产品与1,3-丁二烯按必然比例共聚。获得的聚合质料体现出优秀的机能：于模仿高速公路快速行驶的屈挠测试中，传统顺丁橡胶被碾压26万次后呈现裂缝，而添加聚合质料的橡胶能做到被碾压520万次以上仍无缺无损。“固然，这只是试验室成果，离工业化量产运用还有很远。”焦宁夸大。

闯太重从头药实验关

润色及重构份子骨架，是为了更好地革新份子、发明药物。

截至今朝，焦宁团队有两款具备自立常识产权的1.1类新药进入Ⅱ期临床实验：一款降糖降脂药，基在一种老药的卤化润色；一款光动力药物，基在份子骨架重构的发明。

从试验室结果来临床药物，中间要履历几多环节？

“申报临床批件的资料，摞起来跨越一米。”焦宁说，“咱们要举行合成工艺放年夜、化合物不变性、药理、毒理等多个实验。任何一个实验没经由过程，项目就必需停。”

最煎熬的是降糖降脂药的临床前研究。2021年，焦宁及团队把试验室重复验证有药效的份子送到第三方机构检测，为临床前研究做预备。

成果他们被泼了一盆冷水：没有药效。

“数年投入付诸东流？”焦宁一度堕入绝望，但仍存一丝不甘。

细心查抄后他们发明，于第三方给出的成果中，作为阳性比照组的一款已经上市药物一样没有药效。这申明第三方的实验可能出了问题。焦宁说：“咱们的药也许没被判死刑。”

他们进一步排盘问题、换新制剂，并于试验室反复验证、委托第三方重测。焦宁于忐忑中等候成果——这个份子还有能不克不及死去活来？

几个月后，好动静传来：药效获得确认。随后，于多个动物模子中，该份子均体现出优秀的药效。焦宁坦言：“这个份子今朝的数据足以支撑好几篇高程度学术论文，但要成为一款及格新药，尚需时日。”

2023年，临床前研究终究完成。2024年，两款药都获批进入临床实验。今朝，它们已经进入临床Ⅱ期研究阶段。

于外人看来，从基础要领立异到两款新药进入临床Ⅱ期研究阶段，这都是使人振奋的进展。不外，焦宁清晰，这远非尽头，前路依旧漫长。

“挑战也象征着机缘，咱们不会畏缩。”焦宁笑言，“最佳的结果永远是下一个。”

于份子骨架润色与重构范畴，还有有许多科学问题没有解决。“我及团队只推开了一道门缝。”焦宁坦言，“可哪怕只透出一丝光，也值患上继承往前走。咱们想把这扇门再推开一点，去摸索更多未知。”