于化学工业成长的长河中，某些经典反映犹如亘古稳定的规则，被一代代学者奉为圭表标准，沿用百年。

然而，近日，中国科学院年夜学杭州高档研究院（如下简称杭高院）化学与质料科学学院研究员张夏衡团队与互助者，以石破天惊之势撼动了工业范畴延续140年的传统工艺。他们借助N-硝胺实现直接芬芳胺脱氨官能团化的新要领，N-硝胺中间体于反映系统中瞬态形成后当即改变成产品，整个历程无需利用过渡金属铜。相干研究结果发表在《天然》。

这是一场用时三年、历经上千次试验测验考试、数次濒临抛却的科研攻坚。新工艺为全世界化工行业斥地了一条更安全、更经济、更高效、更绿色的新路径，有望于制药、质料制造等范畴揭示广漠运用远景。

张夏衡于作陈诉。（杭高院供图，下同）

伤害与污染并存的化工困境

芬芳胺，这个看似专业的化学名词，早已经渗入到一样平常糊口的各个方面。从药品如伤风药、抗癌靶向药，再到染发剂、农药等工业产物，芬芳胺衍生物组成了现代化学工业中不成或者缺的基石。

作为化工范畴的“多面手”，芬芳胺的合成潜力无限，但要让它实现脱氨官能团化的高效转化，已往140年间，行业内始终遵照着一条“尺度谜底”：闻名的桑德迈尔反映。这套传统工艺的焦点，是先将芬芳胺“革新”成名为“重氮盐”的中间体，随后借助这种化合物独有的高活性，推进后续的各种合成。

“全球的工场天天都于用这个反映，但这条‘经典之路’暗地里，存于易爆炸危害及重金属铜情况污染等问题。企业用这些传统要领举行出产，往往难以获得抱负的收益。”张夏衡于接管《中国科学报》采访时暗示。

张夏衡先容，反映历程需要插手定量金属卤化物作为催化剂，这会孕育发生年夜量含重金属的废水。这些废水不仅严峻粉碎生态，收受接管处置惩罚更是一道“高成本难题”，让企业不胜重负。

更致命的是，重氮盐自己就是个“不按时炸弹”，全球因重氮盐掉控致使的爆炸变乱不足为奇。“它的化学性子不不变，打击、磨擦或者是温度颠簸，均可能激发伤害。凡是必需于0到5摄氏度的低温情况下PA集团官网制备，就是为了压住它的‘暴性情’，避免其快速分化。”张夏衡注释道。

是以，开发一种更优化的合成路径，绕开高危害的重氮盐，直接使用来历广泛、性子不变的芬芳胺作为肇始原料直接卤代，已经成为全世界顶尖科研团队竞相比赛的科研方针。

去年，世界闻名有机化学家、德国马普煤炭研究所所长托比亚斯 里特（Tobias Ritter）于《科学》杂志上发表了更安全的桑德迈尔反映改良方案，这一结果鞭策了该范畴的成长。但张夏衡指出，该反映机制依然没法绕开“芳基重氮盐”这一不不变的中间环节，而且也未能破解反映系统对于年夜量铜催化剂的依靠，潜于的重金属污染问题仍是悬而未决。

冲破百年枷锁束缚：一条更简朴、更通用的全新路径

张夏衡团队一直致力在做脱氨反映的研究，关在芬芳胺脱氨的课题最早最先在2022年。

“合法咱们于芬芳胺脱氨的未知海疆中摸索时，一家产学研互助企业的邀约让咱们看到了理论走向实践的契机。其时，他们正采用传统的桑德迈尔反映，开发一条出产两百余吨的药物中间体合成线路。该工艺不仅面对着重氮盐固有的爆炸危害，更需投入年夜量铜试剂，其后续孕育发生的含铜废水处置惩罚成本，竟远远高在原料价格。”张夏衡说。

此次交流，更坚信了他所选课题的意义：真实的科研价值，不仅于在纸墨间的学术结果，更于在可否为财产困境提供切实的解决方案。

迁移转变发生于2022年末。于与企业的协同攻关中，团队捕获到反映系统中存于微量N-硝基胺的踪影，其含量不外百分之几，于传统认知中常被归为“副产品”。“但咱们信赖，于化学的世界里，没有永远的副产品，所有副产品都有可能成为‘主产品’。在是我让学生针对于这个化合物做单晶衍射的阐发，确证化合物的化学布局。”

随后，按照这个线索，他们最先追溯文献，发明这一化合物早于1893年就已经现身在德国慕尼黑一名学者的记载中，却于今后百余年里始终未被体系摸索。这片被遗忘的化学角落，恰为张夏衡团队提供了冲破的契机。

“咱们发明，仅需于芬芳胺中插手微量硝酸，便可于反映系统中瞬时天生N-硝基胺中间体。这个智慧的中间体从不滞留，它一经形成便即刻转化成咱们所需要的物资，既包管了反映的高效推进，又完全规避了传统工艺中重氮盐堆集带来的安全隐患。”张夏衡先容。

更使人振奋的是，基在这一中间体，咱们实现了芳胺中C-N键向多种药物要害骨架（如C-Br、C-Cl、C-C等）的精准转化。其于化合物库构建的广度与效率上，均揭示出逾越桑德迈尔反映的潜力。

因为整个历程彻底摒弃了过渡金属铜的介入，他们还有进一步开发出“一锅法脱氨交织偶联计谋”，只需于脱氨反映中间体中直接插手响应的偶联试剂组合，便能经由过程“一锅两步法”“炖”出一系列所需要的主要骨架。这类要领集简洁、环保、经济与普适在一身，揭示出了广漠的运用远景。

这篇论文正文共19页，但增补质料长达368页，从投稿到刊发仅用不到50天，四位审稿人一致经由过程。辉瑞公司高级研发总监斯科特 巴格利（Scott Bagley）高度评价其为“真实的杰作”。托比亚斯 里特对于这项研究事情举行了深度点评说：“这是那些罕见论文之一。你一发表，人们马上就能利用它，并且必然会利用它。”

张夏衡（中）引导学生。

于苦守与感恩中践行科研初心

这项倾覆性结果，如今听来尽是荣光，却鲜有人知它曾经数次倘佯于被抛却的边沿。

2021年张夏衡回国组建自力试验室，便锚定了含氮类化合物多样性转化这一前沿标的目的，并做了许多堆集。但科研的征途从不是坦途，特别当他领导团队聚焦芬芳胺“脱氨”这一持久阻滞的难题时，挫折来患上比预想更密集。

上千次试验于试管中激荡出的不是期待中的反映，而是反复的掉望；隔邻试验室的同窗依附结果斩获奖学金的动静，像细密的雨丝，打于团队里学生的心上。他们已经谨小慎微耕作三四年，论文的影子却仍恍惚不清。

“咱们碰到了许多挫折，频频几乎抛却这个课题。我只能不停地鼓动勉励他们：一旦做出来，这将是一项具备国际影响力的结果。当咱们把新的布局及新的反映摸索出来后，各人都欢呼起来。”张夏衡说。

那是2023年头的时辰，张夏衡赶快向中国科学院院士、杭高院化学与质料科学学院院长俞飚报告请示了这项发明。“俞教员说这个发明意义庞大，鼓动勉励咱们对峙下去，在是我投入了更多博士、博士后插手进来做这个项目。到2023年末，咱们把底物做完了。这个时辰实在就能够发表论文了，但咱们还有想把工业运用这部门做扎实。企业先帮咱们做成为了千克级的测试，此刻他们还有于做百千克级的测试。”

与此同时，他们又花了整整一年的时间去研究这个反映的机理问题。除了了相干试验左证外，科研团队还有与中国科学院上海有机化学研究所薛小松团队互助，从理论上更好地舆解此中的化学机理。同时于中国科学院上海有机化学研究所阐发测试中央王昊阳团队的帮忙下，乐成检测并确证反映系统中一氧化二氮的孕育发生，从理论与试验两方面验证了这一全新反映路径的科学性。

回望科研过程，张夏衡认为乐成的法门除了了对峙还有有感激。“很感恩国度对于基础研究的器重，为咱们营建了潜心研讨的优良情况，让更多原创结果患上以生根抽芽。结果的取患上离不开所有人的撑持，也很感恩先辈的指引，偕行的帮忙。咱们会继承苦守于科研路上，争夺做出更多庞大的冲破。”

相干论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09791-5